过了没多久，李贽又迁居到麻城龙潭湖芝佛院后，就一直在那里待了近二十年。期间，他读了大量的书籍，也留下了大批富有批判精神的著作，以《焚书》《藏书》最为著名。李贽认为自己的言论针砭了当世道学家的膏肓痼疾，是他们所不能容忍的，也必定会焚弃，所以取名《焚书》。关于《藏书》，李贽充分发挥史论的作用，对历史人物做了重新评价。他自称这是一部“颠倒千万世之是非”的作品。在当时看来，李贽的确敢“言别人不敢言”，说出了许多进步人士的心里话。他的著作在受到了许多人喜爱的同时，也引起了麻城当地的官僚地主阶级的一些不满，他们围起群攻。于是，李贽干脆削发为僧，与鄙俗断绝。
万历二十九年（1601年），麻城几个无赖还纵火烧毁了李贽所住的芝佛院。李贽的老朋友马经纶听到消息后，立即从北京赶来，把李贽接到通州居住。这时候，李贽已经75岁了，他觉得自己活这么久是他的倒霉与不幸。李贽的一生充满矛盾，他有很强的思辨能力，但却没能创造出自成体系的理论。他看到传统历史观的错谬和伦理道德的虚伪，不幸的是，他自己正是这个传统的一部分，所以尽管有切肤的痛与恨，却不能重建新的历史观、道德观。他言论攻击、调侃、批判的居多，建设的少，有时难免偏激、矫饰。他生命的巅峰，是在狱中的壮烈一死。